Nature改變了我們對突變的看法：DNA損傷可以持續(xù)數(shù)年無法修復(fù)

新的研究表明，雖然大多數(shù)已知類型的DNA損傷是由我們細(xì)胞內(nèi)部的DNA修復(fù)機(jī)制修復(fù)的，但某些形式的DNA損傷逃避修復(fù)，并可能持續(xù)多年。這意味著這種損傷有多次機(jī)會產(chǎn)生有害的突變，從而導(dǎo)致癌癥。

來自威康-桑格研究所的科學(xué)家及其合作者分析了來自多個個體的數(shù)百個單細(xì)胞的家族樹。研究小組根據(jù)細(xì)胞間的共同突變模式拼湊出了這些家系樹，表明它們有共同的祖先。

研究人員在家譜樹中發(fā)現(xiàn)了意想不到的突變遺傳模式，揭示出一些DNA損傷持續(xù)存在，無法修復(fù)。就造血干細(xì)胞而言，這種情況可能持續(xù)兩到三年。

2025年1月15日發(fā)表在《自然》雜志上的這項研究改變了我們對突變的看法，并對理解各種癌癥的發(fā)展具有重要意義。

在我們的一生中，我們身體中的所有細(xì)胞都會在基因組中積累遺傳錯誤，這被稱為體細(xì)胞突變。這些可能是由有害的環(huán)境暴露引起的，比如吸煙，以及我們細(xì)胞中發(fā)生的日?；瘜W(xué)反應(yīng)。

DNA損傷不同于突變。突變是標(biāo)準(zhǔn)的四個DNA堿基（A、G、T或C）中的一個出現(xiàn)在錯誤的位置，類似于拼寫錯誤，而DNA損傷是DNA的化學(xué)改變，就像一個模糊的、無法辨認(rèn)的字母。DNA損傷會導(dǎo)致基因序列在細(xì)胞分裂過程中被誤讀和復(fù)制——這被稱為DNA復(fù)制，這會引入永-久性突變，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。然而，DNA損傷本身通常會被我們細(xì)胞中的修復(fù)機(jī)制迅速識別和修復(fù)。

如果研究人員能夠更好地了解突變的原因和機(jī)制，他們可能能夠干預(yù)、減緩或消除突變。

在一項新的研究中，桑格研究所的科學(xué)家和他們的合作者分析了來自個體的數(shù)百個單細(xì)胞的家譜數(shù)據(jù)。家譜是根據(jù)細(xì)胞之間共有的基因組突變模式構(gòu)建的——例如，具有許多共同突變的細(xì)胞具有最近的共同祖先細(xì)胞，并且關(guān)系密切。

研究人員整理了七組已發(fā)表的這些家譜，被稱為體細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)育。該數(shù)據(jù)集包括來自89個個體的103個系統(tǒng)發(fā)生1，涵蓋血液干細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞。

研究小組在家譜中發(fā)現(xiàn)了意想不到的突變遺傳模式，揭示了一些DNA損傷可以通過多輪細(xì)胞分裂而持續(xù)不修復(fù)。這在血液干細(xì)胞中尤其明顯，其中15%至20%的突變是由一種特定類型的DNA損傷引起的，這種損傷平均持續(xù)2至3年，在某些情況下甚至更長。

這意味著在細(xì)胞分裂過程中，每次細(xì)胞試圖復(fù)制受損的DNA時，它都會犯不同的錯誤，導(dǎo)致來自單一DNA損傷來源的多種不同突變。重要的是，這會產(chǎn)生多種可能導(dǎo)致癌癥的有害突變。研究人員認(rèn)為，盡管這些類型的DNA損傷很少發(fā)生，但它們的持續(xù)多年意味著它們可以引起與更常見的DNA損傷一樣多的突變。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)改變了研究人員對突變的看法，并對癌癥的發(fā)展產(chǎn)生了影響。

來自惠康桑格研究所和巴茨癌癥研究所的第一作者M(jìn)ichael Spencer Chapman博士說：“有了這些家譜，我們可以將一個人身上數(shù)百個細(xì)胞的關(guān)系直接追溯到受孕，這意味著我們可以追溯每個細(xì)胞經(jīng)歷的分裂。正是這些大規(guī)模的、新穎的數(shù)據(jù)集讓我們得到了這個意想不到的發(fā)現(xiàn)，即某些形式的DNA損傷可以持續(xù)很長時間而不被修復(fù)。這項研究是探索性科學(xué)的一個主要例子——你不知道你會發(fā)現(xiàn)什么，直到你去看；你必須保持好奇心。”

來自Wellcome Sanger研究所的作者Emily Mitchell說：“當(dāng)我們特別探索血液干細(xì)胞的家譜時，我們發(fā)現(xiàn)了一種特定類型的DNA損傷，它導(dǎo)致了這些細(xì)胞中大約15%到20%的突變，并且可以持續(xù)數(shù)年。目前還不清楚為什么這個過程只在血液干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，而在其他健康組織中沒有發(fā)現(xiàn)。知道DNA損傷是持久的，為研究損傷的實質(zhì)提供了新的途徑。隨著我們繼續(xù)更好地了解突變的原因，我們可能有一天能夠干預(yù)并消除它們。”

該研究報告的第一作者Peter Campbell博士說：“我們已經(jīng)確定了DNA損傷的形式，這些DNA損傷可以逃脫我們的DNA修復(fù)機(jī)制，在基因組中持續(xù)存在數(shù)天、數(shù)月甚至數(shù)年。這些發(fā)現(xiàn)與科學(xué)家們之前對突變?nèi)绾潍@得的基本原理的看法不符。這種范式轉(zhuǎn)變?yōu)槲覀兯伎纪蛔兊姆绞綆砹艘粋€新的維度，對于研究界在設(shè)計未來的研究時非常重要。”